Cuando los EU entraron a la Guerra del Pacífico contra Japón, muchos jugadores partieron al frente. En 1941 Ted Williams logró un promedio de bateo de .400 %, la última vez que esto ha sucedido. Ese mismo año, Joe DiMaggio conectó un hit en 56 partidos consecutivos. Ambos jugadores tuvieron que servir en la Guerra. Williams incluso luchó después en la Guerra de Corea. Durante este periodo Stan Musial guió a los Saint Louis Cardinales a ganar las Series Mundiales de 1942, 1944 y 1946.
Ante el problema de falta de jugadores y poca asistencia a los parques por la Guerra, algunos empresarios pensaron que las Ligas Mayores se extinguirían y decidieron fundar ligas de beisbol femeniles. En 1943, Philip K. Wrigley, ejecutivo de los Chicago Cubs fundó la All-American Girls Professional Baseball League. 15 equipos de mujeres jugaron de 1943 a 1945 un hibrido entre softball y beisbol en el que se permitía el robo de bases. Algunas estrellas de esta liga fueron Faye Dancer y Claire Schillace. La liga terminó en 1954.
El beisbol volvió a popularizarse al acabar la Guerra. La primera Serie Mundial televisada fue la de 1947 alcanzando a 4 millones de televidentes y el primer Juego de Estrellas televisado fue en 1950.
En la década de los 50 comenzó la expansión de las Ligas Mayores hacia el oeste. En 1953 los Boston Braves se mudaron a Milwaukee, en 1954 los St. Louis Browns se mudaron convirtiéndose en los Baltimore Orioles. En 1955 los Philadelphia Athletics se mudaron a Kansas City. En 1957 los Dodgers se mudaron a Los Ángeles y en 1958 los New York Giants se mudaron a San Francisco.
El juego evolucionó muy poco, se cambiaron pocas reglas de importancia como la limitación de los parques establecidos en 325-400-325 pies.
Esta era fue dominada por los New York Yankees que ganaron 10 Series Mundiales y forjaron una dinastía legendaria con jugadores inmortales como Mickey Mantle, Joe DiMaggio, Yogi Berra, Don Larsen y White Ford. Su manager Casey Stangel ganó 7 Series Mundiales y fue pentacampeón de 1949-1953.
Destaca el juego perfecto de Don Larsen, único perfecto en una Serie Mundial el 8 de octubre de 1956. Quinto juego de la serie, Yankees enfrentando a los Dodgers. Larsen necesitó solo 93 lanzamientos para retirar a los 27 bateadores.
El mejor jugador de esta era fue Mickey Mantle, el mejor jardinero central y switch hitter de todos los tiempos. Ganó la Triple Corona de Bateo en 1956, bateó 536 homeruns y .300 % en 10 temporadas. Jugó en 16 juegos de estrellas, fue 3 veces jugador más valioso y ganó 1 guante de oro.
Otro gigante fue Stan Musial que jugó 24 juegos de estrellas y sostiene el record de la Liga Nacional de hits, carreras anotadas, juegos jugados y dobletes. Guió a los Cardinals a ganar 3 Series Mundiales y fue campeón de bateo en 7 ocasiones.
Las leyendas de esta era fueron: Joe DiMaggio, 3 veces jugador más valioso y que jugó en el Juego de estrellas en todas las temporadas que jugó (13).
Willie Mays quien conectó 660 homeruns y ganó 12 veces el guante de oro y que dominaba las 5 habilidades básicas del beisbol (bateo por porcentaje, bateo de poder, velocidad, habilidad de lanzamiento, habilidad de fildeo) considerado como el jugador más completo en jamás jugar este deporte.
Warren Spahn, pitcher que ganó 20 o más juegos en 13 temporadas y 363, record para lanzadores zurdos. Ningún pitcher ha aparecido más en juegos de estrellas, Spahn jugó 14.